Mikrobiom beeinflusst Chemotherapien

Lilian Schoefer
7. Juni 2023
6 Min. Lesezeit

Aktualisiert: 27. Juli 2023

Das Mikrobiom bestimmt nicht nur mit, ob Krebs entsteht – es beeinflusst auch, wie wirksam oder toxisch eine anschließende Chemotherapie ist. Neue personalisierte Therapieansätze berücksichtigen deshalb die mikrobiellen Mechanismen im Darm und im Tumor selbst. Das aktuelle Wissen dazu haben Forschende der britischen Universität Imperial College London in der Fachzeitschrift Gastroenterology vorgestellt. Darin beschreiben sie ausführlich, wie das Mikrobiom den Behandlungserfolg bei verschiedenen Krebsarten verbessern oder auch beeinträchtigen kann. [1] Nach Expertenmeinung ist das Mikrobiom einer von drei Einflüssen, die Krebs auslösen können – neben der genetisch bedingten Anfälligkeit und verschiedenen Umweltfaktoren. [2] Gehen die schützenden, gesundheitsfördernden Bakterien im Mikrobiom zurück, können sich Pathobionten vermehren und über einen gemeinsamen Stoffwechsel Krebs fördern.

Pathobionten sind Mikroben, die sich nur in einem gestörten Mikrobiom vermehren. In der Folge können sie Erkrankungen verschlimmern oder direkt auslösen. [3]

Wer schließlich an Krebs erkrankt, besitzt ein individuell zusammengesetztes Onkomikrobiom, das äußerst unbeständig ist: Die Zusammensetzung verschiebt sich im Laufe der Erkrankung immer wieder stark, zum Beispiel wenn neue Medikamente zum Einsatz kommen oder sich die Ernährung ändert.

Auch hier gilt: Ist das Onkomikrobiom ungünstig zusammengesetzt, kann sich der Tumor leichter ausbreiten und eine Therapieresistenz entwickeln. Möglicherweise liefert das Onkomikrobiom sogar die Erklärung, warum Krebserkrankte ganz unterschiedlich auf Chemotherapien ansprechen.

Um den Therapieerfolg zu sichern, ist es entscheidend, die Zusammensetzung des Mikrobioms in Darm und Tumor zu berücksichtigen. Da sich die mikrobielle Besiedlung im Laufe der Therapie verändern kann, ist es nach Meinung der Studienautoren wichtig, die Zusammensetzung des Mikrobioms vor, während und nach der Behandlung zu erfassen.

Betroffene Chemotherapeutika

Bisher haben Forschende den Einfluss des Mikrobioms bei folgenden Chemotherapeutika nachgewiesen:

Irinotecan
Gemcitabin
5-Fluor-2'-desoxyuridin, 5-Trifluorthymidin, 5-halogenierte 2'-Desoxyuridine
Mercaptopurin
Fludarabin
Tegafur (Vorläufer von 5-Fluorouracil)
Cladribin
Vidarabin
Doxorubicin und Idarubicin
Daunorubicin
Etoposid
Mitoxantron
Methotrexat
Cyclophosphamid
Oxaliplatin
5-Fluorouracil
Cisplatin

Für die Erkenntnisse haben Forschende eine ganze Reihe verschiedener Studien durchgeführt – klinische Studien, in-vitro-Studien und Tierstudien. Darin zeigte sich die enorme Kapazität des Onkomikrobioms, Arzneimittel zu verstoffwechseln und das Milieu im Tumor selbst zu regulieren. Vor allem zwei Mechanismen stecken dahinter: Die Bakterien verändern die Wirkung der Chemotherapeutika mithilfe ihrer Enzyme oder das gesamte Mikrobiom wirkt in seiner Vielfalt – direkt oder indirekt über das Immunsystem.

Der Einfluss des Mikrobioms unterscheidet sich je nach Tumorart, eingesetztem Chemotherapeutikum und mikrobieller Zusammensetzung in Darm oder Tumor. Die Autorinnen und -autoren des Gastroenterology-Fachbeitrags haben die folgenden Zusammenhänge im Detail vorgestellt.

Mikrobiom (de)aktiviert über Enzyme

Das Onkomikrobiom bildet eine breite Palette an Enzymen, die Wirksamkeit und Nebenwirkungen von Chemotherapien beeinflussen. Die Enzym-produzierenden Bakterien können im Magen-Darm-Trakt oder im Tumor selbst leben.

β-Glucuronidasen verursachen starke Durchfälle

Werden Patientinnen und Patienten mit dem Zytostatikum Irinotecan behandelt, entwickeln 30 bis 40 Prozent eine schwere Schleimhautentzündung und starke Durchfälle. Häufig müssen sie deshalb die Dosis reduzieren oder die Behandlung komplett abbrechen. Ursache der schweren Schleimhautentzündungen sind bakteriell gebildete β-Glucuronidasen. Leberenzyme entgiften Irinotecan, indem sie Glucuronsäure an das Chemotherapeutikum binden, bevor der Körper es über den Darm ausscheidet. Die bakteriell gebildeten β-Glucuronidasen reaktivieren die Toxizität von Irinotecan im Darm, indem sie Glucuronsäure abspalten.

Da viele Darmbakterien β-Glucuronidasen bilden, lässt sich die enzymatische Aktivität nicht mit einzelnen Bakterienarten beseitigen. Ärztinnen und Ärzte können aber Irinotecan mit β-Glucuronidase-Hemmern kombinieren und damit den behandlungsbegrenzenden Durchfall verhindern. Das hat sich zumindest in Studien an Mäusen gezeigt.

Der Ansatz lässt sich allerdings nicht unbesehen auf andere Chemotherapeutika übertragen. Einige Arzneimittel wie Doxorubicin sind auf β-Glucuronidasen aus dem menschlichen Stoffwechsel angewiesen, da sie das Chemotherapeutikum erst in seine wirksame Form überführen. Außerdem kann sich Durchfall bei einer Chemotherapie auch positiv auswirken: Entwickeln Patientinnen und Patienten zum Beispiel während der Behandlung mit dem Kinase-Hemmer Sorafenib Durchfall, erhöhen sich ihre Überlebens-Chancen.

Wirkstoffabbau im Tumor selbst

Auch im Tumor selbst und in seiner unmittelbaren Umgebung können Mikroben leben, die die Wirksamkeit der Therapie beeinflussen. Sie können ebenfalls Enzyme freisetzen, die Chemotherapeutika inaktivieren:

Im Tumor lebende γ-Proteobakterien – und wahrscheinlich auch Mycoplasma hyorhinis und Escherichia coli – verstoffwechseln zum Beispiel Gemcitabin. Das zeigte sich zumindest bei Mäusen, die an Darmkrebs erkrankt waren. Verabreichten die Forschenden den Mäusen das Antibiotikum Ciprofloxacin und beseitigten sie damit die Bakterien, konnten sie die Chemoresistenz gegen Gemcitabin aufheben.

Bifidobakterien in der unmittelbaren Umgebung des Tumors wirken sich dagegen positiv auf eine Immuntherapie aus, wie Studien an Mäusen nahelegen: Entfernten Forschende die Bifidobakterien mittels Antibiotika, verringerte sich die Wirksamkeit von Immuntherapien, die eine immunologische Blockade durch das Cluster of Differentiation 47 lösen sollen.

Mehr zu Mikrobiom und Immuntherapien finden Sie in einem der nächsten Blog-Beiträge.

Mykoplasmen deaktivieren Chemotherapeutika

Auch Mycoplasma-Arten sind in verschiedenen Krebsformen zu finden, zum Beispiel in Brustkrebs. [4] Die Bakterien können die Wirksamkeit von Chemotherapeutika stark abschwächen. Mycoplasma hyorhinis inaktiviert zum Beispiel Pyrimidin-Nucleosidanaloga wie 5-Fluor-2'-desoxyuridin, 5-Trifluorthymidin und 5-halogenierte 2'-Desoxyuridine. Die Gabe von enzymspezifischen Inhibitoren kann den Effekt wieder aufheben.

E. coli wirkt ambivalent – im Darm und im Tumor

Der Stoffwechsel von Escherichia coli ist besonders gut untersucht, entsprechend ist eine Reihe von Wechselwirkungen mit Chemotherapeutika bekannt. E. coli lebt im Darm und kann Darmkrebs direkt besiedeln.

Sein Einfluss auf Chemotherapien ist ambivalent. [5] Auf der einen Seite verstärkt E. coli die Aktivität der Chemotherapeutika:

Mercaptopurin
Fludarabin
Tegafur (Vorläufer von 5-Fluorouracil).

Auf der anderen Seite können E. coli die Wirkung folgender Chemotherapeutika beeinträchtigen, wie aus In-vivo-Studien hervorgeht:

Cladribin
Vidarabin
Doxorubicin und Idarubicin
Daunorubicin
Etoposid
Mitoxantron.

Die Tabelle fasst die genannten Chemotherapeutika, den Einfluss des Mikrobioms samt den Auswirkungen und eventuellen therapeutischen Optionen zusammen:

Chemotherapeutikum	Einfluss des Mikrobioms	Auswirkung	Therapeutische Option
Irinotecan	im Darm gebildete β-Glucuronidasen stellen Toxizität wieder her	schwere Schleimhautentzündung und starke Durchfälle	mit β-Glucuronidase-Hemmern kombinieren
Gemcitabin	im Tumor von γ-Proteobakterien und wahrscheinlich Mycoplasma hyorhinis und Escherichia coli verstoffwechselt	Tumor wird resistent gegen Gemcitabin	Gabe des Antibiotikums Ciprofloxacin
5-Fluor-2'-desoxyuridin, 5-Trifluorthymidin, 5-halogenierte 2'-Desoxyuridine	Mycoplasma hyorhinis inaktiviert die Pyrimidin-Nucleosidanaloga im Tumor	stark abgeschwächte Wirksamkeit der Chemotherapeutika	Gabe enzymspezifischer Inhibitoren
Mercaptopurin Fludarabin Tegafur	E. coli verstärkt die Aktivität	verbesserte Wirksamkeit der Chemotherapeutika	-
Cladribin Vidarabin Doxorubicin Idarubicin Daunorubicin Etoposid Mitoxantron	E. coli hemmt die Aktivität	verringerte Wirksamkeit der Chemotherapeutika	-

Diversität reguliert Chemotherapien

Die Darm-Mikrobiota beeinflusst Wirksamkeit und Nebenwirkungen von Chemotherapien nicht nur über ihre Enzyme, sondern auch über ihre Diversität – direkt oder indirekt, indem sie Immunantworten reguliert.

Rezeptoren übermitteln Informationen über Diversität

Strukturen der Schleimhautzellen – die Toll-like-Rezeptoren – erkennen die Mikroben im Darm und regulieren das angeborene Immunsystem entsprechend. Auf diese Weise kann eine hohe Diversität der Darm-Mikrobiota vor Nebenwirkungen von Chemotherapien schützen.

Eine diverse Darm-Mikrobiota hemmt zum Beispiel die Nebenwirkungen von Methotrexat. Unter der Therapie kommt es häufig zu starkem Durchfall, der auf eine Entzündung der Darmschleimhaut zurückgeht. Wie Forschende in Untersuchungen an Mäusen herausfanden, wird in diesen Fällen der Toll-like-Rezeptor 2 nicht ausreichend stimuliert. Sie gaben mit Methotrexat behandelten Mäusen Breitbandantibiotika, beseitigten damit Teile der Darm-Mikrobiota und lösten so eine akute Entzündung der Darmschleimhaut aus. Anschließend verabreichten die Forschenden einen synthetischen Stoff, der an den Toll-Like-Rezeptor 2 bindet. Die Schleimhautentzündung im Darm der Mäuse klang daraufhin wieder ab.

Darm-Bakterien stimulieren Immunantwort

Wie wirksam das weit verbreitete Chemotherapeutikum Cyclophosphamid ist, hängt ebenfalls stark von der Zusammensetzung der Darm-Mikrobiota ab.

Untersuchungen an Mäusen haben gezeigt: Eine Gruppe grampositiver Bakterien mit Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus murinus und Enterococcus hirae stimuliert nach Cyclophosphamid-Gabe die gewünschte Immunantwort in der Tumorumgebung. Auch Barnesiella intestinihominis verbessert den Therapieerfolg einer Cyclophosphamid-Behandlung, indem es:

die Akkumulation von zytotoxischen CD8+ T-Zellen fördert,
die T-Helfer-1-Zellreaktionen verstärkt und
die Infiltration von IFN-γ-produzierenden T-Zellen in die Tumorumgebung nach der Cyclophosphamid-Behandlung fördert.

Beseitigten Forschende die Bakterien mit Hilfe von Antibiotika, sprachen Mäuse mit einem Mastozytom oder Sarkom schlechter auf die Chemotherapie an. Den gleichen Effekt beobachteten Forschende bei keimfrei aufgezogenen Mäusen.

Fusobacterium nucleatum macht resistent

Einen gegenteiligen Effekt haben Pathobionten wie Fusobacterium nucleatum, die in Speiseröhren-, Magen-, Bauchspeicheldrüsen, Dünndarm- und Dickdarmkrebs vorkommen. Ist das Bakterium in höheren Zellzahlen vorhanden, entwickeln zum Beispiel Dickdarmkrebszellen eine Resistenz gegenüber Oxaliplatin und 5-Fluorouracil. Fusobacterium nucleatum wirkt unter anderem über den Toll-like-Rezeptor 4 auf die Autophagie ein – ein Prozess, bei dem Zellen nicht mehr benötigte Zellbestandteile abbauen. Der Mechanismus reguliert möglicherweise auch, ob Nebenwirkungen wie die Störung sensorischer Nerven auftreten. Von Nervenstörungen sind etwa 68 Prozent der Patientinnen und Patienten betroffen, die sich einer Behandlung mit platinbasierten Mitteln unterziehen. Pathobionten beeinflussen die Wirksamkeit von Cisplatin in ähnlicher Weise.

Ein Überblick über die genannten Chemotherapeutika, den Einfluss des Mikrobioms und die Auswirkungen auf die Therapie:

Chemotherapeutikum	Einfluss des Mikrobioms	Auswirkung
Methotrexat	Hohe Diversität der Darm-Mikrobiota stimuliert Toll-like-Rezeptor 2	verhindert Schleimhautentzündung und Durchfall
Cyclophosphamid	Barnesiella intestinihominis und eine Gruppe grampositiver Bakterien mit Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus murinus und Enterococcus hirae stimulieren Immunsystem	gewünschte Immunantwort in der Tumorumgebung, verbesserter Therapieerfolg
Oxaliplatin 5-Fluorouracil Cisplatin	Pathobionten wie Fusobacterium nucleatum wirken unter anderem über den Toll-like-Rezeptor 4 auf den Autophagie-Signalweg ein	Dickdarmkrebszellen entwickeln eine Resistenz gegenüber den Chemotherapeutika; eventuell stärkere Nervenstörungen

Mikrobiom für erfolgreiche Therapie berücksichtigen

Die wissenschaftlichen Erkenntnisse machen deutlich: Um einen Therapieerfolg mit den genannten Chemotherapeutika zu sichern, ist es entscheidend, die Zusammensetzung des Mikrobioms in Darm und Tumor zu berücksichtigen.

Da sich Behandlung, Mikrobiom und Immunität der Erkrankten gegenseitig beeinflussen, kann sich die mikrobielle Besiedlung im Laufe der Therapie verändern. Nach Meinung der Studienautoren ist es deshalb wichtig, die Zusammensetzung des Mikrobioms vor, während und nach der Behandlung zu erfassen. So können die behandelnden Ärztinnen und Ärzte die Therapie gegebenenfalls anpassen.